Tratamiento a largo plazo del dolor pélvico con levonorgestrel en mujeres con endometriosis que desean posponer el embarazo y preservar su fertilidad. Serie de casos / Long-term management of pelvic pain with levonorgestrel in women with endometriosis who desire to postpone a future pregnancy and preserve their fertility. Case Series

Resumen OBJETIVO: Valorar el tratamiento a largo plazo del dolor pélvico con levonorgestrel en mujeres con endometriosis que desean posponer el embarazo y preservar su fertilidad. MATERIALES Y MÉTODOS: Estudio ambispectivo, con intervención medicamentosa, longitudinal y descriptivo de serie de casos. Parámetros de estudio: medición de la intensidad del dolor a los 12, 24 y 36 meses posteriores a la colocación de un implante único de goserelina (Zoladex de 10,6 mg, AstraZeneca AB, Gärtunavägen). Al retorno de la menstruación se colocó un dispositivo intrauterino con levonorgestrel (Mirena Bayer AG, Leverkusen). La intensidad del dolor pélvico se midió con la Escala Numérica del Dolor (Escala ENA). RESULTADOS: Se estudiaron 14 pacientes de las que 5 refirieron dolor: 4 con intensidad 1 y una con intensidad 3. El resto de las pacientes no refirió dolor. Todas las pacientes refirieron alivio general subjetivo a los 12 meses de seguimiento. CONCLUSIONES: El levonorgestrel administrado por vía intrauterina puede ser una alternativa para mantener, a largo plazo, sin dolor a pacientes con endometriosis que desean posponer el embarazo. Para confirmar lo aquí encontrado hacen falta estudios controlados, con asignación al azar y con un tamaño de muestra realmente representativo.

Abstract OBJECTIVE: To assess the long-term treatment of pelvic pain with levonorgestrel in women with endometriosis who wish to postpone pregnancy and preserve their fertility. MATERIALS AND METHODS: Ambispective study, with drug intervention, longitudinal and descriptive case series. Study parameters: measurement of pain intensity at 12, 24 and 36 months after placement of a single goserelin implant (Zoladex 10.6 mg, AstraZeneca AB, Gärtunavägen). At the return of menstruation, an intrauterine device containing levonorgestrel (Mirena Bayer AG, Leverkusen) was inserted. The intensity of pelvic pain was measured with the Numerical Pain Scale (NPS). RESULTS: Fourteen patients were studied of whom five reported pain: four with intensity 1 and one with intensity 3. The rest of the patients reported no pain. All patients reported subjective general relief at 12 months follow-up. CONCLUSIONS: Levonorgestrel administered intrauterine may be an alternative for the long-term pain-free treatment of patients with endometriosis who wish to postpone pregnancy. Controlled, randomized studies with a truly representative sample size are needed to confirm the findings.

Efecto Regulador de Tibolona sobre la Actividad Antiinflamatoria del Macrófago / Regulatory Effect of Tibolone on Antiinflamatory Activity of Macrophage

Resumen Los macrófagos son células fagocíticas que activan a la sintasa de óxido nítrico (SON) y la NADPH oxidasa con el objetivo de eliminar agentes que reconocen como extraños. Además, participan en el desarrollo y mantenimiento de la respuesta inflamatoria. Tibolona (Tb), a través de sus metabolitos, tiene actividad estrogénica, progestagénica y androgénica. Es utilizada como alternativa de la terapia hormonal de la menopausia, que además disminuye marcadores de inflamación. El objetivo de este estudio fue describir el efecto de Tb sobre la expresión de las interleucinas I, 6, 10 y TNF-α así como la actividad de la NADPH oxidasa del macrófago. Se utilizó la línea celular THP-1, se diferenció a macrófago, y se evaluó la actividad de NADPH oxidasa por el ensayo de NBT y la expresión de IL-1β, IL-6, TNF-α e IL-10 por RT-qPCR. Se encontró que Tb regula la actividad enzimática, así como la expresión de citocinas ante un estímulo proinflamatorio. Por lo que se concluye que Tb favorece la actividad antiinflamatoria del macrófago. Estos resultados contribuyen a la descripción de los mecanismos de acción de este fármaco. Además, se propone al macrófago como un blanco de regulación del proceso inflamatorio por acción de Tb. Se sugiere que se determine la expresión proteica de las citocinas por otras técnicas, tales como western blot, ELISA, o citometría de flujo; así como la actividad de SON.

Abstract Macrophages are phagocytic cells that activate NOS and NADPH oxidase to eliminate agents that recognize like strangers, also participate in development and maintain of inflammatory response. In other hand, tibolone (Tb) has three main metabolites, which have an estrogenic, prostagenic and androgenic activity. This drug is a hormonal therapy to treat symptoms of menopause, with ability to decrease inflammation markers. The aim of this study is to describe the effect of Tb on macrophage activity. This study was carried out on differentiated macrophage THP-1 cell line used. NADPH oxidase activity by NBT assay and expression of IL-1β, IL-6, TNF-α and IL-10 by RT-qPCR were measured. It has been observed that Tb regulates the enzymatic activity, as well as the cytokines expression in the cells that received a proinflammatory stimulus; these results contribute to description of mechanism of action of this drug. The results suggest that macrophage could be a target for antiinflammatory action of Tb. Its remain to investagate the protein expression of cytokines and activity of iNOS.

Is the expression of the components of the carotid matrix of rats influenced by estrogen, progestin and tibolone? / A expressão dos componentes da matriz carotídea de ratos é influenciada pelo estrogênio, progestagênio e tibolona?

Abstract Objective To analyze the effects of estrogen alone or in combination with progestogens and tibolone (TIB) on the expression of the extracellular matrix metalloproteinases 2 and 9 (MMP-2 and MMP-9), of perlecan, and of heparanase (HPSE) of the vascular walls of the carotid arteries. Methods A total of 30 250-day-old ovariectomized Wistar rats were orally treated for 5 weeks with: a) 1 mg/kg of estradiol benzoate (EB); b) EB + 0.2 mg/kg of medroxyprogesterone acetate (MPA); c) EB + 0.2mg/kg of norethisterone acetate (NETA); d) EB + 2 mg/kg of dydrogesterone (DI); e) 1 mg/kg of TIB; f) placebo (CTR). Following treatment, the expression of mRNA for MMP-2, MMP-9, and HPSE was analyzed by realtime polymerase chain-reaction (PCR), and the expression of MMP-2, of MMP-9, of tissue inhibitor of metalloproteinase 2 (TIMP-2), and of perlecan was quantified by immunohistochemistry in the carotid arteries. Results The groups showed significant differences on mRNA HPSE expression (p = 0.048), which was higher in the EB, EB + MPA, and TIB groups. There was no statistically significant difference in mRNA MMP-2 or MMP-9 expression. The immunohistochemical expression of MMP-2, of TIMP-2, of MMP-9, of HPSE, and of perlecan showed no differences between groups. Conclusion Estradiol alone or associated with MPA and TIB treatment can increase mRNA HSPE expression of the walls of the carotid arteries in ovariectomized rats.

Resumo Objetivo Analisar os efeitos do estrogênio isolado ou em combinação com progestogênios e tibolona (TIB) na expressão das metaloproteinases 2 e 9 da matriz extracelular (MMP-2 e MMP-9), da perlecan e da heparanase (HPSE) das paredes vasculares das artérias carótidas. Métodos Trinta ratas Wistar ovariectomizadas com 250 dias de idade foram tratadas oralmente por 5 semanas com: a) 1 mg/kg de benzoato de estradiol (EB); b) EB + 0,2 mg/kg de acetato de medroxiprogesterona (MPA); c) EB + 0,2mg/kg de acetato de noretisterona (NETA); d) EB + 2 mg/kg de didrogesterona (DI); e) 1 mg/kg de TIB; f) placebo (CTR). Após o tratamento, a expressão de mRNA para MMP-2, MMP- 9, e HPSE foi analisada por reação em cadeia da polimerase (RCP) em tempo real, e a expressão de MMP-2, MMP-9, inibidor tecidual de metaloproteinase 2 (TIMP-2), e de perlecan foi quantificado por imunohistoquímica em artérias carótidas. Resultados Os grupos apresentaram diferenças significativas na expressão do mRNA HPSE (p = 0,048), sendo maiores nos grupos EB, EB + MPA e TIB. Não houve diferença estatisticamente significativa nas expressões de mRNA MMP-2 ou MMP-9. A expressão imunohistoquímica de MMP-2, TIMP-2, MMP-9, HPSE e perlecan não mostrou diferenças entre os grupos. Conclusão O estradiol isolado ou associado ao tratamento com MPA e TIB pode aumentar a expressão de mRNA HSPE nas paredes das artérias carótidas em ratas ovariectomizadas.

Sangrado y terapia hormonal en la menopausia (THM) / Bleeding during menopause hormone therapy (MHT)

La definición de sangrado ginecológico anormal durante terapia hormonal de la menopausia es aquel sangrado no programado durante el uso de la terapia. Este artículo es un pauteo que describe: 1) cuándo diagnosticar unsangrado anormal, ya que difiere según el tipo de esquema hormonal utilizado; 2) eldiagnóstico diferencial del origen del sangrado anormal; 3) los métodos de evaluación para diagnosticar el origen del sangrado. Se destacan los aspectos principales para el diagnóstico diferencial entre patología orgánica versus disrupción endometrial debida al tratamiento hormonal. Además, se describen los ajustes posibles para resolver el sangrado cuando éste se debe a disrupción del endometrio.

Abnormal bleeding related to menopausal hormone therapy is defined as unscheduled bleeding during the use of the therapy. This article outlines when to diagnose an abnormal bleeding -as this differs according to the type of hormonal scheme used-, the differential diagnosis of the origin of abnormal bleeding, and the methods of evaluation to assess the origin of the bleeding. The main aspects are highlighted on the differentiation of organic pathology versus disruption of the endometrium due to treatment. Also, treatment adjustments to resolve bleeding when it is due to disruption of the endometrium are outlined.

Calidad de vida en posmenopáusicas tratadas con tibolona / Quality of life in postmenopausal women treated with tibolone

Comparar la calidad de vida (CV) en mujeres posmenopáusicas antes y después del tratamiento con Tibolona atendidas en la consulta ginecológica de la Maternidad "Dr. Armando Castillo Plaza", Maracaibo, Venezuela. Métodos: Investigación comparativa y aplicada, con diseño no experimental, y prospectivo, que incluyo una muestra de 100 pacientes posmenopáusicas, evaluadas antes y después de 6 y 12 meses de recibir la terapia de reemplazo hormonal con Tibolona oral (2,5mg/día) por medio del cuestionario Menopause Rating Scale (MRS).Resultados: 94 mujeres completaron el protocolo de estudio, determinándose que antes de comenzar el tratamiento la mayoría presentaba síntomas somáticos, psicológicos y genitourinarios severos, mientras que al cabo de 12 meses de tratamiento hubo una mejoría significativa en todos los síntomas estudiados (P= 0.000). Asimismo, se evidenció una mejora significativa en la CV luego del tratamiento con Tibolona, expresada por una regresión de las mediasen las puntuaciones alcanzadas con el MRS entre la medición inicial, a los 6 y a los 12 meses; con un porcentaje de cambio en la CV de las pacientes participantes de -38,33% y -82.20% después de 6 y 12 meses de la intervención farmacológica, los cuales resultaron de relevancia clínica y significancia estadística (P= 0.000). Conclusión: La terapia hormonal sustitutiva con Tibolona mejora la CV de las pacientes posmenopáusicas en todas sus dimensiones, sobre todo en cuanto a la disminución de los síntomas somáticos.Palabras clave: calidad de vida, menopausia, terapia de reemplazo hormonal, tibolona(AU)

To compare the quality of life (QOL) in postmenopausal women before and after treatment with Tibolone attending at the gynaecological consultation in the "Maternidad Dr. Armando Castillo Plaza", Maracaibo, Venezuela. Methods: Comparative and applied research with quasi experimental and prospective design, which included a sample of 100 postmenopausal women, evaluated before and after 6 and 12 months receiving hormone replacement therapy with oral Tibolone (2,5mg/day) through the questionnaire Menopause Rating Scale (MRS). Results: 94 women completed the study protocol, it was found that before treatment the majority had most somatic, psychological and severe genitourinary, while after 12 months of treatment there was a significant improvement in all symptoms studied (P = 0.000 .) We also demonstrated a significant improvement in QOL after treatment with Tibolone, expressed by a regression of the means of the scores obtained with the MRS between the initial measurement, at 6 and 12 months, with a percentage change in the CV of the patients participating -38.33% -82.20% and after 6 and 12 months of pharmacological intervention, which were of clinical relevance and statistical significance (P = 0.000). Conclusion: Hormone replacement therapy with Tibolone improves QOL of the postmenopausal patients in all its dimensions, especially in terms of reduction in somatic symptoms(AU)

Efeitos da tibolona sobre o parênquima mamário: estudo experimental / Effects of tibolone on the breast parenchyma: experimental study

OBJETIVO: Avaliar o efeito da terapia hormonal com tibolona, em três períodos de tempo diferentes, sobre o tecido mamário de ratas castradas. MÉTODO: Foram utilizadas 60 ratas Wistar adultas e virgens, submetidas à ooforectomia. Após 21 dias de pós-operatório (PO), confirmado o hipoestrogenismo, os animais foram divididos aleatoriamente em 6 grupos: tibolona 1 (n=10) recebeu tibolona 1 mg/dia por 23 dias, tibolona 2 (n=10), por 59 dias, tibolona 3 (n=10), por 118 dias; os subgrupos controle 1 (n=8), controle 2 (n=7) e controle 3 (n=10) receberam a água destilada por 23, 59 e 118 dias, respectivamente. Após o tratamento, foram ressecados seis pares de mamas, destinados à análise histológica pela coloração de hematoxilina e eosina (HE); o procedimento seguiu de eutanásia. Os parâmetros histológicos avaliados foram: hiperplasia epitelial e atividade secretora (AS). As variáveis foram submetidas à análise estatística, adotando-se como significante p<0,05. RESULTADOS: Foram observadas alterações histológicas em 20/55 ratas, sendo: hiperplasia epitelial leve (HEB1) em 7/55, hiperplasia epitelial moderada (HEB2) em 5/55, hiperplasia alvéolo-nodular (HAN) em 7/55, atipia sem proliferação epitelial em 1/55, não sendo encontrada hiperplasia severa (HEB3). Encontrou-se AS em 31/55 das ratas. A AS foi significativamente maior no grupo tibolona (T), em todos os tempos avaliados (p=0,001). As alterações histológicas analisadas não foram significantes comparando (p>0,05) os grupos controle (C) e T. A variável tempo de exposição à droga não apresentou significância, quando comparados os três períodos avaliados. CONCLUSÃO: Não foi verificada relação entre as alterações histológicas e a terapêutica com tibolona em curto, médio e longo prazo. .

OBJECTIVE: To assess the effect of tibolone on mammary tissue of castrated rats over 3 different periods of time. METHODS: Sixty virgin female Wistar rats were submitted to oophorectomy. Twenty-one days after surgery, with hypoestrogenism confirmed, the experimental rats were randomly assigned to six groups: Tibolone 1 (n=10) received tibolone 1 mg/day for 23 days, tibolone 2 (n=10) for 59 days and tibolone 3 (n=10) for 118 days. The groups control 1 (n=8), control 2 (n=7) and control 2 (n=10) received distilled water for 23, 59 and 118 days, respectively. After treatment, all six pairs of mammary glands were removed and stained with hematoxylin and eosin (HE) for histological analysis after euthanasia. The histological parameters evaluated were: epithelial cell proliferation and secretory activity. The variables were analyzed statistically, with the level of significance set at 0.05. RESULTS: Histological changes were observed in 20/55 rats, mild epithelial hyperplasia in 7/55, moderate epithelial hyperplasia in 5/55, alveolar-nodular hyperplasia in 7/55, atypia without epithelial proliferation in 1/55, and no cases of severe epithelial hyperplasia were found. Secretory activity was observed in 31/55 rats. The secretory activity was significantly higher in the tibolone groups compared to control at all the time points assessed (p=0,001). The histological changes were did not show significance when the control and tibolone groups were compared. The time of exposure to tibolone did not show significance when the three different periods of evaluation were compared. CONCLUSION: No relation between histological modification and tibolone treatment was verified after short-, medium- and long-term treatment. .

Efeito do uso contínuo de hormônios esteroides sexuais na mama de ratas wistar / Effect of continuous use of sex steroid hormones in the breast of Wistar rats

Não há consenso sobre o efeito do uso cumulativo de esteroides sexuais no desenvolvimento de neoplasias mamárias. O objetivo deste estudo é verificar, na mama de ratas castradas, o efeito da terapia hormonal (TH) com tibolona (T), estradiol (E2) ou estradiol/progesterona combinado (E2Pg), após uso de anticoncepcional hormonal (AH) durante a vida reprodutiva...O uso de qualquer TH aumentou significativamente a expressão de genes associados à proliferação e de RE alfa vs pl+SHAM+pl. O perfil de modificações da expressão gênica pelo uso de TH com tibolona com ou sem AH prévio, apresentou-se diferente das outras TH. O uso de anticoncepcional hormonal durante a vida reprodutiva pode aumentar o risco de desenvolvimento de câncer de mama, já que acarreta hiperplasia de brotos alveolares, independente da utilização de terapia hormonal na pós-menopausa.

Efeito da tibolona na morfologia do músculo esquelético, nas enzimas hepáticas e no nível sérico de glicose em ratas castradas / Effect of tibolone on the morphology of skeletal muscle, liver enzymes and blood glucose level in castrated female rats

INTRODUÇÃO: O fígado é uma estrutura de elevada complexidade e é fundamental entender como determinadas substâncias podem afetar sua estrutura e suas funções. OBJETIVO: Analisar a influência da tibolona no metabolismo hepático por meio da avaliação de enzimas e metabólitos comumente utilizados em provas de função hepática. MÉTODOS: Foram utilizadas dez ratas Wistar, divididas em dois grupos: controle (n = 4) e tibolona (n = 6), em status de menopausa cirúrgica. A tibolona (1 mg) foi administrada diariamente por gavagem durante 20 semanas, com avaliação periódica do peso corporal. Após sedação, efetuou-se coleta de sangue para avaliação bioquímica de albumina (Alb) sérica, fosfatase alcalina (FA), transaminases (aspartato aminotransferase e alanina aminotransferase [AST/ALT]), gama-glutamiltranspeptidase (GGT) e glicose, mediante espectrofotometria. O músculo esquelético da coxa foi avaliado por histomorfometria em cortes histológicos corados com hematoxilina e eosina (HE). RESULTADOS: Os animais do grupo tibolona mostraram menor peso corporal, alterações musculares esqueléticas e discretas alterações bioquímicas. Além disso, AST e FA estavam diminuídas e GGT estava mais elevada, porém sem significância estatística. A histomorfometria do músculo revelou uma tendência de menor volume celular nesse grupo. CONCLUSÃO: A tibolona, administrada em alta dose e por tempo prolongado, não interfere de forma significativa nas funções metabólicas e de síntese hepáticas, bem como na permeabilidade da membrana celular, entretanto parece modular a expressão genômica da GGT. A tibolona apresenta influência sistêmica associada a menor peso e diminuição da massa muscular e aumento significativo no peso relativo do fígado, além de alteração da glicogenólise hepática e muscular, da gliconeogênese hepática e dos níveis de glicose circulante.

INTRODUCTION: The liver is a highly complex structure and it is essential to understand how certain substances may affect its structure and functions. OBJECTIVE: Analyze the influence of tibolone on hepatic metabolism by assessing metabolites and enzymes commonly used in liver function tests. METHODS: Ten Wistar rats in surgical menopausal status were divided into two groups: control (n = 4) and tibolone (n = 6). Tibolone (1 mg) was administered by gavage daily for 20 weeks and body weight was periodically assessed. After sedation, blood sampling was performed for biochemical evaluation of serum albumin (Alb), alkaline phosphatase (ALP), transaminases (aspartat aminotranferase and alanine aminotranferase [AST/ALT]), gamma glutamyltranspeptidase (GGT) and glucose by spectrophotometry. Hematoxylin and eosin-stained histological sections of the skeletal thigh muscle were assessed by histomorphometry. RESULTS: The animals in the tibolone group showed lower body weight, skeletal muscle alterations and slight biochemical changes. In the tibolone group, AST and ALP were decreased GGT was higher, but without a statistically significant difference. The muscle histomorphometry showed that the tibolone group tended to present a lower cell volume. CONCLUSION: Tibolone administered in high doses and for a prolonged period does not interfere significantly neither with liver metabolic functions nor liver synthesis, nor with cell membrane permeability. However, it seems to modulate the genomic expression of GGT. Tibolone has systemic influence on lower body weight, reduced muscle mass, and significant increase in relative liver weight. Additionally, liver and muscular glycogenolysis, liver gluconeogenesis and circulating glucose levels are altered.

Avaliação do glicogênio hepático correlacionado com glicose sérica em ratas castradas sob tratamento com tibolona / Evaluation of hepatic glycogen correlated with serum glucose in castrated rats under tibolone treatment

INTRODUÇÃO: O glicogênio representa a forma de armazenamento de açúcares na célula animal, sendo estocada naturalmente no hepatócito. Em sua dinâmica metabólica ocorre participação de receptores, hormônios e enzimas que mantêm e equilibram os níveis séricos desse componente. OBJETIVO: O presente estudo investigou a influência da tibolona no metabolismo glicídico hepático por meio de avaliação da presença do glicogênio hepático e níveis séricos de glicose. MATERIAL E MÉTODOS: Utilizamos ao todo 14 ratas Wistar, em menopausa cirúrgica comprovada citologicamente, tratadas diariamente com tibolona (n = 9) ou com placebo (n = 5) durante 20 semanas. Efetuou-se avaliação dos pesos do animal e do fígado e dos níveis de glicose sérica. O estudo morfológico foi realizado em cortes histológicos de tecido hepático, corados com hematoxilina e eosina (HE) e com ácido periódico de Schiff (PAS), com e sem amilase salivar. Para avaliação do glicogênio no fígado, utilizou-se grade de estudo morfológico (GEM), que delineia as regiões metabólicas e circulatórias do lóbulo hepático. RESULTADOS: O peso dos animais foi menor no Grupo Tibolona, com glicose sérica em níveis mais baixos; já o peso relativo do fígado foi significativamente maior (p < 0,001). No Grupo Controle o glicogênio apresentou distribuição heterogênea em três diferentes padrões e o Grupo Tibolona mostrou glicogênio uniforme em toda a estrutura lobular. CONCLUSÃO: A tibolona, administrada em alta dose e por tempo prolongado, determina perda de peso por deficiência alimentar, que leva a alterações nas funções hepáticas, podendo influir na glicogenólise e na gliconeogênese, com modificações do glicogênio hepático e da glicose circulante.

INTRODUCTION: Glycogen serves as glucose storage in animals and it is naturally found in hepatocytes. Receptors, hormones and enzymes, which maintain and balance serum levels of this component, participate in its metabolic dynamics. OBJECTIVE: This study investigated the influence of tibolone on the hepatic glycemic metabolism by assessing the presence of liver glycogen and serum glucose. MATERIAL AND METHODS: Fourteen castrated Wistar rats, cytologically validated as surgical menopause models, were treated with tibolone (n = 9) or placebo (n = 5) for 20 weeks. Their body and liver weight and serum glucose levels were assessed. The morphologic study was performed in histological sections of liver tissue stained with hematoxylin and eosin (HE) and periodic acid-Schiff (PAS), with and without salivary amylase. For liver glycogen analysis, a morphological study grid (MSG), which outlines the metabolic and circulatory areas in the liver lobule, was applied. RESULTS: The animals' weight was lower in the Tibolone Group, with serum glucose at lower levels, whereas the relative liver weight was significantly higher (p < 0.001). The Control Group showed heterogeneous glycogen distribution in three different patterns. The Tibolone Group presented uniform glycogen throughout the lobular structure. CONCLUSION:Tibolone administration in high doses and for a long period determines weight loss by dietary deficiency, which leads to liver function changes. Thus, it may affect glycogenolysis and gluconeogenesis with changes in liver glycogen and circulating glucose.

Histomorfometria do tecido ósseo em ratas castradas tratadas com tibolona / Bone tissue histomorphometry in castrated rats treated with tibolone

INTRODUÇÃO E OBJETIVO: O efeito da tibolona utilizada em alta dose e por tempo prolongado foi analisado mediante estudo histomorfométrico de tíbias e fêmures de ratas castradas. MÉTODOS: O experimento utilizou 20 ratas Wistar, com peso médio de 250 g. Os animais foram distribuídos aleatoriamente em três grupos: ooforectomizado recebendo tibolona (OVX + T) (n = 9), ooforectomizado (OVX) (n = 6) e grupo controle não ooforectomizado (C) (n = 5). Deu-se início ao protocolo experimental 30 dias após a ooforectomia, perdurando por 20 semanas, com administração de tibolona (1 mg/dia) a OVX + T e carboximetilcelulose a OVX. O grupo C não foi submetido a qualquer tratamento. Tíbias e fêmures direitos foram fixados em formol a 10 por cento tamponado, descalcificados e processados para inclusão em parafina. Os cortes histológicos foram corados mediante hematoxilina-eosina para análise histomorfométrica. Mediram-se a espessura cortical e a cavidade medular em cortes transversais de tíbia e fêmur e percentual de porosidade e densidade trabecular em cortes longitudinais de fêmur. RESULTADO E DISCUSSÃO: Não houve diferença estatística entre OVX e OVX + T nas diversas análises. Os resultados demonstram que a tibolona não melhorou de forma significativa a qualidade óssea, porém preservou a massa óssea cortical, nas diáfises femoral e tibial, e o osso trabecular, nos côndilos femorais. O uso prolongado de tibolona em concomitância com alta dose pode ter influenciado tais efeitos, já que estudos recentes têm preconizado a utilização de doses mais baixas na prevenção da osteoporose. CONCLUSÃO: A ooforectomia ocasionou perda óssea nas regiões analisadas; a tibolona, apesar de não ter aumentado a massa óssea, manteve-a em níveis satisfatórios.

INTRODUCTION AND OBJECTIVE: The effect of tibolone administered in high dose over a prolonged period was analyzed through histomorphometry of tibia and femur samples from castrated rats. METHODS: The experiment was performed in 20 Wistar rats with average weight of 250 g. The animals were randomly divided into three groups: oophorectomized receiving tibolone (OVX + T) (n = 9), oophorectomized (OVX) (n = 6) and non-oophorectomized as control group (C) (n = 5). The experimental protocol was initiated 30 days after oophorectomy and lasted 20 weeks. Tibolone (1 mg/day) was administered to OVX + T rats and carboxymethyl cellulose to OVX. C rats did not go through any treatment. Right side tibias and femurs were fixed in 10 percent buffered formalin, decalcified and embedded in paraffin. Histological sections were stained by hematoxylin-eosin for histomorphometric analysis. The cortical thickness and medullary cavity were measured in transverse tibia and femur sections. The percentage of porosity and the trabecular density were determined in longitudinal femur sections. RESULTS AND DISCUSSION: There was no significant statistical difference between OVX and OVX + T in several analyses. The results showed that tibolone did not improve bone quality significantly, although it preserved cortical bone mass in femoral and tibial diaphyses and the trabecular bone in femoral condyles. The administration of tibolone in high dose for a prolonged period may have influenced these effects inasmuch as recent studies have recommended the use of lower doses in osteoporosis prevention. CONCLUSION: Oophorectomy caused bone loss in the analyzed regions. Despite the fact tibolone did not augment bone mass, this was kept at satisfactory levels.

Caracterização no estado sólido dos polimorfos de tibolona / Solid state characterization of tibolone polymorphs

Tibolona é um esteróide sintético muito utilizado na terapia de reposição hormonal em mulheres na pós-menopausa, o qual possui a propriedade de se cristalizar em dois grupos espaciais (polimorfismo), dependendo do solvente de cristalização. O objetivo desse trabalho foi obter as diferentes modificações polimórficas desse esteróide sintético e caracterizá-las pelas típicas técnicas sensíveis à estrutura, tais quais TG, DSC, difratometria de raios X pelo método do pó, microscopia Raman, espectroscopia FTIR, microscopia óptica com luz polarizada e microscopia eletrônica de varredura. Os resultados confirmam que duas formas polimórficas puras da tibolona foram cristalizadas: forma I, monoclínica, obtida pela recristalização em acetona e água, e forma II, triclínica, recristalizada em tolueno ou hexano. Foram detectadas diferenças substanciais comparando-se os polimorfos no que se refere às suas propriedades de estado sólido. As análises microscópicas permitiram a perfeita distinção entre os polimorfos, pois ambos apresentam birrefringência, mas possuem morfologia e propriedades ópticas distintas. Os resultados da espectroscopia vibracional confirmam a existência de diferenças conformacionais. A difratometria de raios X pelo método do pó, aliada ao refinamento pelo método de Rietveld, mostrou-se uma técnica adequada para análise quantitativa de misturas dos polimorfos de tibolona. Os estudos de termogravimetria mostraram que os cristais monoclínicos apresentam maior estabilidade térmica que os triclínicos. Pela calorimetria exploratória diferencial foi possível caracterizar a menor estabilidade térmica dos cristais triclínicos, com a presença de três eventos endotérmicos nesses cristais, na faixa de 144 a 170 ºC. Análises por microscopia Raman, difratometria de raios X em altas temperaturas e DSC no modo modulado, mostraram que não há evidências de transições polimórficas relacionadas a esses três eventos térmicos, mas de alterações na estrutura química da...

Tibolone is a synthetic steroid widely used in hormone replacement therapy in postmenopausal women presenting the property of crystallizing in two space groups (polymorphism), depending on the solvent used in the crystallization procedure. The aim of this work was to obtain different polymorphic modifications of the synthetic steroid tibolone and to characterize them by means of typical structure-sensitive analytical techniques, such as Thermogravimetry (TG), Differential Scanning Calorimetry (DSC), X-ray powder diffractometry (XRPD), Raman microscopy, FTIR spectroscopy, Polarizated Light Microscopy and Scanning Electron Microscopy (SEM). The results confirm that two pure polymorphic forms for tibolone were crystallized: Form I, monoclinic, obtained by recrystallisation from acetone and water and Form II, triclinic, recrystallised from tolune or hexane. Substantial differences were detected comparing the polymorphs with regard to their solid-state properties. Microscopic analysis enabled the perfect distinction between polymorphs, since both present birefringence, but have different morphology and optical properties. Results from vibrational spectroscopy, confirmed the existence of conformational differences. X-ray powder diffractometry allied to the refinement by Rietveld method has shown to be an appropriate technique for quantitative analysis of tibolone polymorphs mixtures. Studies of thermogravimetric analysis showed that the monoclinic form present greater thermal stability than the triclinic one. By differential scanning calorimetry it was possible to characterize the lower thermal stability of the triclinic crystalline form, with the presence of three endothermic events in these crystals ranging from 144 to 170ºC. Raman microscopy, high temperature X-ray diffractometry and modulated DSC analysis showed no evidence of polymorphic transitions related these three thermal events, but changes in chemical structure of tibolone instead. Also, tibolone-…